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El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la forma más común de cáncer pancreático , es la tercera causa más común de muerte por cáncer en los Estados Unidos y la quinta más común en el Reino Unido. Las muertes por PDAC superan en número a las del cáncer de mama a pesar de la diferencia significativa en las tasas de incidencia .

El diagnóstico tardío y los tratamientos ineficaces son las razones más importantes de estas estadísticas sombrías.

PDAC es una malignidad agresiva y difícil de tratar. Hasta ahora, la única posibilidad de curación es la extirpación quirúrgica completa del tumor. Desafortunadamente, debido a que la PDAC suele ser asintomática, en el momento en que se diagnostica, entre el 80% y el 90% de los pacientes tienen una enfermedad que es quirúrgicamente incurable. Por lo tanto, el PDAC sigue siendo uno de los principales desafíos biomédicos en la actualidad debido a su baja tasa de supervivencia: solo el 5% de los pacientes siguen vivos cinco años después del diagnóstico .

Sin embargo, en las últimas décadas, varios estudios han arrojado luz sobre los mecanismos moleculares responsables del inicio y la progresión de la PDAC. Nuestra investigación reciente ha demostrado que el progreso hacia una cura es posible.

Tratamientos ineficaces.

Los mecanismos moleculares responsables del cáncer de páncreas son complejos. Es por esto que los avances recientes en medicina personalizada e inmunoterapia (que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer) no han logrado mejorar el tratamiento del cáncer de páncreas. Esto se debe principalmente a dos características:

  • El 95% de estos tumores son causados ​​por mutaciones en oncogenes KRAS. Los oncogenes son genes que, una vez mutados, son capaces de inducir la transformación de una célula normal en una célula cancerosa. KRAS es un gen que actúa como un interruptor de encendido / apagado . Normalmente, KRAS controla la proliferación celular. Sin embargo, cuando se muta, las células comienzan a crecer de manera incontrolable y proliferan, un sello distintivo de las células cancerosas. Hasta ahora, los oncogenes KRAS no han podido ser blanco de drogas.
  • Los PDAC están rodeados por abundante tejido conectivo fibroso que crece alrededor de algunos tipos de tumores. En el caso de PDAC, este tejido forma una barrera que impide que las células que reconocen y atacan a las células tumorales, llamadas linfocitos T citotóxicos , alcancen el interior de la masa tumoral y maten a sus células. Esto hace que los tratamientos de inmunoterapia sean inútiles.

Por estas razones, el PDAC sigue siendo tratado con medicamentos que destruyen las células cancerosas, pero también pueden destruir las sanas. Las opciones incluyen Demcitabine , aprobada en 1997, y Nab-paclitaxel, una nueva formulación basada en paclitaxel . Incluso si tal tratamiento es una opción, por lo general solo extiende la vida de los pacientes unas pocas semanas, una mejora marginal en el mejor de los casos.

En los últimos años, sin embargo, varios estudios han arrojado luz sobre los mecanismos moleculares responsables del inicio y la progresión de la PDAC.

Hoy sabemos que la mayoría de estos tumores son causados ​​por mutaciones en el oncogén KRAS. Conducen a alteraciones benignas que causan mutaciones adicionales en un rango de genes supresores de tumores , que generalmente reparan errores en el ADN, disminuyen la división celular o le dicen a las células cuándo deben morir. Las células mutadas pueden crecer fuera de control y, en este contexto, progresar a una PDAC maligna.

Si bien este proceso es relativamente conocido, no ha tenido un impacto inmediato en el desarrollo de tratamientos nuevos y más efectivos.


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En busca de nuevas estrategias.

Actualmente se están estudiando múltiples estrategias en un intento de inhibir el crecimiento de estos tumores mediante el bloqueo del crecimiento de las células tumorales o de su tejido conectivo «blindaje» circundante. En nuestro laboratorio , nos enfocamos en bloquear las vías de señalización que median la actividad oncogénica de los oncogenes KRAS iniciadores.

Hace una década, nuestro laboratorio decidió usar modelos de tumores de ratones diseñados por ingeniería genética capaces de reproducir la historia natural del PDAC humano. Hicimos esto para analizar el potencial terapéutico de los componentes principales de las vías de señalización KRAS. Estos estudios han revelado la razón por la que los medicamentos probados hasta ahora tienen efectos tóxicos intolerables, con ratones que mueren en varias semanas: apuntan a algunas proteínas que son esenciales para el estado dinámico de equilibrio que es la condición del funcionamiento óptimo de las células. Esto se llama homeostasis normal ).

Estas proteínas cruciales son principalmente quinasas , enzimas que pueden modificar la forma en que funcionan otras moléculas. Juegan un papel crítico y complejo en la regulación de la señalización celular y orquestan procesos como la respuesta hormonal y la división celular. Estos resultados podrían explicar por qué los inhibidores de señalización KRAS probados hasta ahora han fallado en los ensayos clínicos . Por otro lado, la eliminación de otras quinasas de señalización no tuvo efectos secundarios tóxicos, pero tampoco tuvo impacto en el desarrollo del tumor.

De las más de 15 quinasas involucradas en la transmisión de señales del oncogén KRAS, solo tres mostraron beneficios terapéuticos significativos sin causar efectos secundarios inaceptables. Estos son: RAF1 , el receptordel factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y CDK4 .

¡Funciona! (en ratones)

En estudios iniciales, observamos que la eliminación (a través de la manipulación genética) de la expresión de algunas de estas tres cinasas impidió la aparición de PDAC causada por el oncogén KRAS. Sin embargo, su eliminación en animales con tumores avanzados no tuvo efectos terapéuticos significativos. Estos resultados nos hicieron cuestionarnos si sería posible eliminar más de una quinasa simultáneamente sin aumentar los efectos tóxicos.

Como se describe en nuestro trabajo reciente publicado en la revista Cancer Cell , la eliminación de la expresión de RAF1 y EGFR indujo la regresión completa de las PDAC avanzadas en el 50% de los ratones. Actualmente estamos estudiando si podemos aumentar esto eliminando también CDK4.

El análisis del páncreas de los animales en los que ya no pudimos observar tumores mediante técnicas de imagen reveló la ausencia completa de lesiones en dos de ellos. Dos ratones mostraron algunos conductos anormales, probablemente cicatrices residuales del tumor. Los otros tenían micro-masas tumorales de una milésima parte del tamaño del tumor original. El estudio de estos reveló la presencia de células tumorales, en las que la expresión de las dos dianas, EGFR y RAF1, no se había eliminado completamente, un problema técnico común en este tipo de estudio.

Es significativo que estos resultados se observaron no solo en ratones. La inhibición de la expresión de estas dos proteínas en células derivadas de nueve de cada diez PDAC humanas también fue capaz de bloquear su proliferación in vivo cuando se trasplantaron en ratones inmunodeprimidos, así como en cultivos in vitro

The elimination of RAF1 and EGFR expression induced the complete regression of advanced PDACs in half of the mice.
Rama/Wikimedia, CC BY

¿Ahora que?

Si bien estos resultados solo se han observado en un subconjunto de ratones por ahora, su importancia radica en el hecho de que es la primera vez que ha sido posible eliminar completamente los tumores avanzados de PDAC al eliminar un objetivo farmacológicamente dirigido.

Estas observaciones son claramente importantes para el desarrollo de tratamientos basados ​​en la inhibición de RAF1 y EGFR, pero solo representan un primer paso en un camino largo y difícil por delante.

Primero, es importante identificar las diferencias entre los PDAC que responden a la eliminación combinada de RAF1 y EGFR y los que son resistentes. Como se describe en nuestro trabajo, el análisis de estos dos tipos de tumores reveló que no son activos de la misma manera: más de 2,000 genes se expresan de manera diferente.

La identificación de objetivos adicionales en tumores resistentes que no aumentan la toxicidad del tratamiento no será una tarea fácil.

Mariano Barbacid habla sobre medicina de precisión y cáncer, conferencia Bose Memorial, 2018.

Para continuar nuestras pruebas con ratones de ingeniería genética, la tarea inmediata, pero no menos difícil, es el desarrollo de inhibidoresespecíficos de RAF1 . De hecho, actualmente solo tenemos drogas potentes contra el segundo objetivo, EGFR. En principio, hay cuatro enfoques posibles:

  • Generar inhibidores selectivos para su actividad quinasa.
  • Genera inhibidores para su unión al oncogén KRAS.
  • Genera inhibidores para su interacción con objetivos efectores que transmiten señalización oncogénica mediada por RAF1.
  • Degradar la proteína RAF1 con medicamentos.

El diseño de los inhibidores de la actividad de la RAF1 quinasa parece ser la opción más asequible, dada la experiencia de la industria farmacéutica en el diseño de este tipo de molécula .

El problema reside en el hecho de que existen otras dos quinasas de la misma familia, ARAF y BRAF, cuyos centros catalíticos (el «núcleo activo» de las enzimas) son casi idénticos. Los inhibidores de la RAF1 quinasa también se dirigen a estas otras quinasas, que causan daños colaterales. Los probados hasta la fecha han causado una alta toxicidad y los ensayos clínicos tuvieron que interrumpirse.

Continuar desarrollando moléculas efectivas que sean capaces de bloquear la actividad RAF1 en pacientes con PDAC no será fácil. Seguramente tomará más tiempo del que esperamos, pero al menos ya se ha delineado una hoja de ruta que nos muestra cómo seguir avanzando.


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The Conversation

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Author: Mariano Barbacid, profesor e investigador AXA-CNIO de Oncología Molecular, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO